試験から導き出されたワクチンの有効性の修正 | 江西アナナスパラダイス株式会社

BMC Medical Research Methodology volume 23、記事番号: 137 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

ワクチンの有効性 (VE) を決定することは、すべての新しいワクチンを研究する上で重要な部分です。最近、VE を決定するために検査陰性症例対照 (TNCC) 研究が使用されています。ただし、TNCC 設計から導出される推定 VE は、検査の感度と特異度によって異なります。ここでは、TNCC 研究から導出された VE 値の補正方法が示されています。

利用された診断テストの感度と特異性に基づいて補正された VE を計算するための分析方法が提示されます。提案された方法の適用を示すために、仮説的な TNCC 研究が提示されます。このインシリコ研究では、新型コロナウイルス感染症に似た病気の医療システムに問い合わせた10万人を対象に、感度0.6、0.8、1.0、特異度0.85～1.00の診断検査が実施された。ワクチン接種率は60％、ワクチン接種を受けていないグループの新型コロナウイルス感染症の攻撃率は0.05、真のVEは0.70と仮定した。このシミュレーションでは、ワクチン接種状況に関係なく、発病率 0.30 の新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) に似た病気も、調査対象のすべての集団に影響を与える可能性があります。

観察されたVEは、0.11(検査感度0.60、特異度0.85として計算)から0.71(検査感度および特異度1.0として計算)の範囲でした。提案された方法から導出された平均計算補正 VE は 0.71 (標準偏差 0.02) でした。

TNCC 研究から得られた観察された VE は簡単に修正できます。 VE の許容可能な推定値は、研究で使用される診断テストの感度と特異性に関係なく計算できます。

査読レポート

ワクチンは世界の健康に大きな影響を与えています。一部のワクチンは感染症に対する生涯にわたる防御を提供します。一時的な保護を与える人もいます。流行している多くの病原体は時間の経過とともに変化し、それに対して作られたワクチンの有効性に影響を及ぼします [1、2]。そのため、ほとんどのワクチン (インフルエンザワクチンなど) の有効性を定期的に更新する必要があります [3]。したがって、ワクチンの有効性 (VE) を決定し、定期的にモニタリングすることは、あらゆるワクチンの研究に不可欠な部分です。

VE は、ワクチンを接種していない人と比較して、ワクチンを接種した人の病気、入院、死亡をワクチンがどの程度予防するかを反映する尺度です [4]。これは一般に、ワクチン接種者と非ワクチン接種者における病気のリスク（発生率）の減少率として表されます。たとえば、ワクチン接種を受けていない人における特定の病気の発生率が 0.05 で、ワクチン接種により 0.015 に減少した場合、ワクチン接種によりリスクが 70% (つまり 0.70) 減少するため、対応する VE は 0.70 となります。数学的には、VE は次のように計算できます [5、6]。

ここで、ARunvac と ARvac はワクチン接種を受けていない人とワクチン接種を受けた人における感染の発病率、RR は相対リスクです。 VE を決定するには観察研究が一般的に使用されます [7]。コホート研究は、ワクチン接種群と非ワクチン接種群における対象疾患の AR を正確に提供できる唯一の研究デザインであり、したがって VE の計算に最適なタイプの観察研究です。しかし、多くの感染症の AR が低いことを考慮すると、症例対照研究から得られたオッズ比 (OR) は RR の許容可能な推定値と考えることができます [8]。したがって、ケースコントロール研究も VE の決定に使用できます [7]。

近年、VE を決定するために、検査陰性症例対照 (TNCC) 研究が一般的に使用されてきました [3]。技術的には、TNCC 研究は症例と対照の募集方法が異なることを除いて、症例と対照の設計になっています。たとえば、TNCC 設計を使用して SARS-CoV-2 に対して開発された新しいワクチンの VE を決定するには、新型コロナウイルス感染症に似た病気で医療センターを訪れている患者のコホートから症例と対照を選択します。 SARS-CoV-2の検査で陽性と判定された人は「症例」とみなされます。残りは検査結果が陰性の「対照」（表 1）[5、9]。 VE は [7] になります。

有効な VE を得るには、有効な OR が必要です。そのためには、医療を求める人と医療を求めない人に対して計算される OR が等しいことが必要です [10]、つまり (表 1):

TNCC デザインは、コホート研究や従来の症例対照研究よりも比較的安価で迅速に実施できます [9]。それにもかかわらず、TNCC 設計から導出される推定 VE 値は、病気の人が検査で陽性になる確率である検査感度 (Se) に依存し、より深刻には、病気のない人が検査で陽性になる確率である検査特異度 (Sp) に依存します。検査陰性になる[7、11、12]。しかし、ほとんどの診断テストの Se と Sp は 1.0 (つまり 100%) ではありません。ほとんどの場合、誤分類の問題を引き起こす偽陽性と偽陰性の結果が存在します [11、13]。ここでは、研究で使用された診断テストの Se と Sp に関係なく、TNCC 設計の結果に基づいて VE を計算する方法を提示することを意味します。

SARS-CoV-2に対する新しいワクチンの有効性を判定するためにTNCC研究が実施され、新型コロナウイルス感染症に似た病気で医療センターに通っている患者のグループを検査したと仮定します。また、結果がパラメトリック形式で表 1 に示されているとします。表 1 の 1 行、たとえばワクチン接種者に焦点を当てましょう。医療センターに来院したすべての人々が、新型コロナウイルス感染症に似た疾患を患っている人々の集団であるとみなされる場合、医療を求めたワクチン接種患者における新型コロナウイルス感染症の見かけの有病率は次のようになります[14]。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の診断に使用された診断検査はおそらく完璧ではなかったため、pr は人口全体でも、医療を求めた患者でも、新型コロナウイルス感染症の有病率の正確な推定値ではないことに注意してください。偽陽性と偽陰性の結果がありました。真の有病率 (π)、つまり Se と Sp が 1.0 (つまり 100%) である完全な診断テストが使用された有病率は、次のとおりです [14]。

ここで、o は pr、a/b に対応するオッズを表します。したがって、医療を求めたワクチン接種患者における新型コロナウイルス感染症の本当の確率 (ω) は次のようになります。

同様に、ワクチン接種を受けていない患者が医療を求めた確率 (c/d) を導き出すことができます。式から 2 の場合、観測された VE は次のとおりです。

式を使用すると、 6 の場合、修正された VE は次のようになります。

ここで、下付き文字「vac」と「unvac」は、それぞれ、新型コロナウイルス感染症のような病気の治療を求めたワクチン接種患者とワクチン接種を受けていない患者の変数を表します。補正された VE の分散も計算できます (補足資料を参照)。

インシリコ研究で上記のシナリオを適用した結果を調べてみましょう。新型コロナウイルス感染症に似た病気で医療を求めた 100,000 人のサンプルに対して TNCC 研究を実施したいとします。研究対象集団の 60% がワクチン接種を受けており (ワクチン接種率)、真の VE が 0.70 であるとします。 SARS-CoV-2 の診断に、Se (0.6、0.8、1.0) と Sp 値 (0.85 ～ 1.00 の範囲) のさまざまな組み合わせによる診断検査が使用されたと仮定します。さらに、検査 Se と Sp はワクチン接種群と非ワクチン接種群で差がなく、研究対象コミュニティに住む人々がすでに SARS-CoV-2 に感染しているかどうかに関係なく、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) のような病気に影響を受けると仮定します。 SARS-CoV-2のワクチン接種を受けていない個人におけるARは5%である[15]。そして、新型コロナウイルス感染症に似た病気のARは30%である（寒い季節に見られる非インフルエンザ・インフルエンザ様疾患のARと一致する）[16]。さらに、物事を簡単にするために、新型コロナウイルス感染症のような病気の AR は研究対象者のワクチン接種状況、ワクチン接種からの期間、年齢、その他の変数に依存しないと仮定します。新型コロナウイルス感染症の転帰の重症度（例えば、入院や集中治療室への入院の必要性など）は、明らかに人々の医療を求める行動に大きな影響を与えないため、現在のインシリコ研究では考慮されていない。疾患の重症度に関係なく、3 が当てはまります [17]。 R で開発されたコード (R ソフトウェアバージョン 4.1.0、統計コンピューティングのための R プロジェクト) がシミュレーションに使用されました (補足資料を参照)。

図 1 は、インシリコ TNCC 研究で使用されたテスト Se 値と Sp 値のさまざまな組み合わせに対する見かけの補正 VE 値を示しています。観察された VE は、0.11 (テスト Se 0.60 および Sp 0.85 について計算) から 0.71 (テスト Se および Sp 1.0、完全なテストについて計算) の範囲でした。提案された方法 (式 8) から導出された平均計算補正 VE は 0.71 (標準偏差 0.02) でした。補正値は 0.67 ～ 0.76 の範囲でした。観察された変動は、おそらくシミュレーションのサンプリング誤差に起因すると考えられます。

ワクチンの見かけの有効性（点線）と補正されたワクチンの有効性（実線）は、異なる感度と特異性を備えた診断検査を使用したインシリコ検査陰性症例対照研究から導き出されました。各研究では、ワクチン接種を受けていない人のSARS-CoV-2感染の発病率を5％、新型コロナウイルス感染症に似た病気の発病率を30％、ワクチン接種率を60％と仮定して、10万人を対象に検査が行われた。灰色の一点鎖線は、真のワクチン有効性 0.70 を表します。

見かけの VE と補正 VE の間の大きな差異は、患者の誤分類によるものでした [13]。偽陽性率は、継続的な結果が得られる検査のカットオフ値を変更して検査 Sp を増加させることで減少させることができます [11]。代わりに完全なテスト (Se および Sp が 1.0) が使用された場合、誤った結果はまったく発生せず、見かけの VE は真の VE と等しくなりました (図 1)。計算された補正値は、真の VE 0.70 とはわずかに異なっていました。以前に示したように [7]、テスト Sp はテスト Se よりもはるかに重要です。非常に高い Sp を持つテストが使用される場合、観察された VE はテスト Se に関係なく正しい値の適切な推定値になりますが、Se が 1.0 のテストでも正しくありません (図 1)。

表 2A は、シミュレーションで生成されたデータの一例を示しています。式を使用すると、図２に示すように、見かけのＶＥは０．１８である。式の値を代入します。 8 では、修正 VE は 0.69 になります。見かけの VE と補正 VE の大きな違いは、(Sp が低い検査を使用したため) 偽陽性の結果が得られた多数の人々の存在によるものです。ワクチン接種群では5,683人、ワクチン接種を受けていない群では3,206人であった(表2A)。偽陽性率は、継続的な結果が得られる検査のカットオフ値を変更して検査 Sp を増加させることで減少させることができます [11]。代わりに完全なテストが使用された場合、誤った結果はまったく発生せず、見かけの VE は真の VE と等しくなりました (表 2B)。式を使用すると、図８に示すように、完全なテストが使用された場合の値である修正ＶＥを計算することができる。

この場合の補正値 0.71 は、シミュレーションから導出された平均補正 VE の 0.71 と同様に、真の VE の 0.70 よりも少し高くなります。これは、TNCC 設計から導出された OR を使用しているためであり、RR (式 2) の推定にすぎません。これは実際、あらゆる症例対照研究に当てはまります[8]。ただし、対象疾患の AR が小さい限り、OR は RR の許容可能な推定値となります。

集団内のワクチン接種率は0.60でした(表2)。 AR 疾患は研究対象集団全体の 3% でした (表 2B)。ワクチン未接種群とワクチン接種群では AR が異なるため、この推定は正しかったです。ワクチン接種の範囲、真のVE、およびワクチン接種を受けていないグループとワクチン接種されたグループのARを考慮すると、人口全体のARは次のようになります。

ここで、n は人口規模、Coverage はワクチン接種率です。値 (ARunvac 0.05、カバレッジ 0.60、および VE 0.70) を代入すると、観測された AR は 3% になります。

この研究にはいくつかの制限がありました。検査の Se と Sp がワクチン接種群と非ワクチン接種群で差がなかったこと、SARS-CoV-2 にすでに感染しているかどうかに関係なく、研究コミュニティに住む人々が新型コロナウイルス感染症に似た病気に影響を受けると仮定すると、ワクチン接種は影響を及ぼします。新型コロナウイルス感染症の画期的感染における重症度には影響せず[18]、また、新型コロナウイルス感染症のような疾患のARは研究対象者のワクチン接種状況、ワクチン接種からの期間、年齢、その他の変数に依存しない可能性がある。状況を単純化しすぎていること。これらの要因の考えられる影響を評価するには、より複雑なシミュレーションを設計する必要があります。

TNCC 設計は、従来の症例対照設計と比較して、多くの交絡変数と曝露の差分再現に起因する選択バイアスの影響を軽減する可能性がありますが、すべての交絡因子の影響を完全に排除することはできません [9、19]。 TNCC は、必要なリソースが少なく、短期間で実施できるという点で、コホート研究や従来の症例対照研究に比べて利点があります [7]。 TNCC と従来の症例対照研究は基本的に同じ設計を共有しているため、同様のバイアスがあることが予想されます。たとえば、両方の設計は RR の推定値として OR を提供しますが、この推定は AR 値が低い場合にのみ当てはまります [8]。

TNCC 研究で使用される診断検査の Se と Sp に関係なく、VE の正しい値を計算できることが示されました。計算された値とその精度は、医療を求めたワクチン接種患者およびワクチン接種を受けていない患者における検査陽性の確率、検査 Se および Sp (式 8)、およびそれらの分散に依存します (補足資料を参照)。したがって、使用されるテストの Se と Sp は重要ではないかもしれませんが、その精度は重要です。 TNCC 研究で使用されるテストの Se と Sp は、大規模な妥当性研究で推定する方が適切です。これまで、研究者は VE の許容可能な推定値を導き出すために、TNCC 設計で非常に特異的な (そしてほとんどの場合は感度の高い) テストを利用する必要がありました。提案手法を用いると、Se 値や Sp 値がいくら既知であっても、その値が既知の検定を使用するだけで十分です。 TNCC は VE の決定に使用されるだけでなく、ほんの数例を挙げると、抗生物質耐性 [20] や静脈血栓症 [21] など、他の状況でのリスク評価を含む他の用途もあります。提案された補正方法は、これらの研究の結果にも適用される可能性があります。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータと R コードは、この公開記事とその補足情報ファイルに含まれています。

攻撃率

相対危険度

オッズ比

ワクチンの有効性

検査陰性の症例と対照

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2

コロナウイルス病気 2019年

感度

特異性

有病率

真の有病率

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適用できない。

経済的支援はありません。

グローバルウイルスネットワーク、中東地域、イラン、シラーズ

ファロック・ハビブザデ

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FH は、アイデアの構想からデザイン、データ分析、原稿の草稿と大幅な編集、コンピューターコードの開発に至るまで、関連するすべての作業を行ってきました。

ファロック・ハビブザデへの通信。

この研究は、指数を補正するための新しい数学的手法を提案する方法論研究でした。人間や動物は一切関与していませんでした。研究で使用されたデータセットはコンピュータで生成されたため、倫理的な承認や同意の取得は適用されませんでした。

適用できない。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Habibzadeh, F. 検査陰性の症例対照研究から導き出されたワクチンの有効性の修正。 BMC Med Res Methodol 23、137 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12874-023-01962-0

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受信日: 2023 年 1 月 25 日

受理日: 2023 年 6 月 3 日

公開日: 2023 年 6 月 10 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12874-023-01962-0

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